Gennembrud: Forskere fixer Alzheimers gen

Banebrydende forskning viser for første gang, hvordan den mest kendte genetiske risikofaktor for Alzheimers sygdom forårsager skade i menneskelige hjerneceller. Forskerne lykkedes også at rette genet og slette dets skadelige virkninger.

Den komplekse rolle som apolipoprotein (APOE) -genet har i udviklingen af ​​Alzheimers er blevet undersøgt i vid udstrækning.

For eksempel ved forskere, at have en kopi af APOE4-genvarianten øger risikoen for Alzheimers to til tre gange.

Og at have to eksemplarer af denne genetiske variant giver en 12 gange højere risiko.

Normalt er APOE’s rolle at give instruktioner til at skabe proteinet med samme navn.

I kombination med fedt skaber APOE lipoproteiner, som hjælper med at transportere og regulere niveauer af kolesterol i hele blodbanen.

E4-versionen af ​​genet synes imidlertid at være særligt skadeligt for hjernen, idet flere undersøgelser viser, at denne genetiske variant øger risikoen for det giftige beta-amyloid og opbygning af tau-protein.

Men hvorfor er det sådan? Hvad gør E4-varianten af ​​dette gen så meget mere skadeligt end andre varianter?

Dette ønskede forskere ved Gladstone Institutes i San Francisco, CA, at finde ud af. Deres resultater er netop blevet offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine.

APOE4 undersøgt i menneskelige celler for første gang
Mere specifikt ønskede forskerne at lokalisere og forstå den fine, men afgørende forskel mellem E3 og E4 varianterne, der gør APOE4 genet så ødelæggende.

Er det tilfældet, at E4-varianten får APOE3 til at miste nogle af sine funktioner, spekulerede forskerne på? Eller er det tilfældet, at det at have flere APOE4 genvarianter har giftige virkninger?

Undersøgelsens ledende forsker Dr. Yadong Huang – en professor i neurologi og patologi ved University of California, San Francisco – forklarer betydningen af ​​dette spørgsmål.

“Det er grundlæggende vigtigt,” siger han, “for at løse dette spørgsmål, fordi det ændrer, hvordan du behandler problemet. Hvis skaden er forårsaget på grund af tabet af proteinets funktion, vil du gerne øge proteinniveauet for at supplere disse funktioner.”

“Men hvis ophobningen af ​​et protein fører til en giftig funktion, vil du nedsætte produktionen af ​​proteinet for at blokere dens skadelige virkning.”

For at finde ud af det, lavede forskerne en model, hvor sygdommen blev skabt i menneskelige celler og undersøgte effekten af ​​APOE4 på menneskelige hjerneceller for første gang. Dr. Huang forklarer, hvorfor ændring af sygdomsmodellen i sig selv var et stort skridt for Alzheimers forskning.

“Mange stoffer,” forklarer han, “fungerer fint i en musemodel, men hidtil har de alle svigtet i kliniske forsøg. En bekymring inden for området har været hvor dårlig disse musemodeller virkelig efterligner menneskers sygdom.”

Undersøgelsen finder forskelle mellem mus og mennesker
Ved brug af stamcelleteknologi til hudceller fra mennesker med Alzheimers, der havde to kopier af APOE4-genet, skabte Dr. Huang og hans team neuroner.

Forskerne skabte også hjerneceller ved hjælp af hudceller fra mennesker, der ikke havde Alzheimers og havde to kopier af APOE3-genet.

Forskerne fandt, at APOE4-proteinet i menneskelige hjerneceller har en “patogen konformation” – hvilket betyder, at den har en abnorm form, der forhindrer det i at fungere korrekt, hvilket fører til en række sygdomsfremkaldende problemer.

Vigtigt var det, at de også fandt, at “APOE4 øgede [beta-amyloid] produktion i neuroner hos mennesker, men ikke hos mus.”

“Der er en vigtig artsforskel i effekten af ​​APOE4 på beta-amyloid”, forklarer studiets førsteforfatter Chengzhong Wang.

“Øget produktion af beta-amyloid er ikke set i neuroner hos mus og kan potentielt forklare nogle af forskellene mellem mus og mennesker vedrørende lægemiddelvirkning. Dette vil være meget vigtig information til fremtidig udvikling af en medicinsk behandlingen.”

Korrigering af det defekte gen
Dernæst ville Dr. Huang og holdet se, om det var tabet af APOE3 eller ophobningen af ​​APOE4, der forårsagede sygdommen.

Så de sammenlignede neuroner, der ikke producerede E3 eller E4-varianten af ​​proteinet med celler, der havde APOE4 tilsat til dem.

Den førstnævnte fortsatte med at opføre sig normalt, mens tilsætning af APOE4 førte til Alzheimers-lignende patologier. Dette bekræftede, at det er tilstedeværelsen af ​​APOE4, der forårsager sygdommen.

Som et sidste skridt søgte Dr. Huang og hans team måder at fastlægge det defekte gen på. Til dette formål anvendte de en tidligere udviklet APOE4 “structure corrector”.

Den såkaldte structure corrector er blevet vist i tidligere forskning, ledet af samme Dr. Huang, at kunne ændre strukturen af ​​APOE4, så den ser ud og opfører sig mere som APOE3.

Anvendelse af denne forbindelse til menneskelige APOE4-neuroner korrigerede defekterne og derved eliminerede tegn på sygdommen, genoprettede normal cellefunktion og hjalp cellerne til at leve længere.

Forskerne konkluderer:

“Behandling af APOE4 neuroner med en molekylær strukturændring mindskede de skadelige virkninger, hvilket viser, at korrektion af den patogene konformation af APOE4 er en realistisk terapeutisk tilgang til APOE4-relateret [Alzheimers sygdom].”

Kilde:
https://www.medicalnewstoday.com

Vi er meget glade for, at du læser med på vores blog. Hvis du løbende vil informeres, om hvad der sker på bloggen så meld dig til vores nyhedsbrev.

Dette indlæg er lavet af Kasper Valentin.

TILMELD DIG VORES NYHEDSBREV

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *